7.3: Fasene til narkotika handling (2024)

Legemiddel Absorpsjon:

Absorpsjon skjer etter at medikamenter kommer inn i kroppen og går fra administrasjonsstedet inn i kroppens sirkulasjon. Medisiner kan komme inn i kroppen gjennom ulike administreringsveier:

• oral (svelger en aspirin tablett)
• Enteral (administrert til GI -kanalen, for eksempel via et NG -rør)
• rektal (administrerer et paracetamol [Tylenol] stikkpille)
• innånding (puste inn medisiner fra en inhalator)
• intramuskulært (får en influensasprøyte i deltamuskelen)
• subkutan (injeksjon av insulin i fettvevet under huden)
• transdermal (bruker et nikotinplaster)

Ulike faktorer, som den kjemiske strukturen til legemidlet, typen cellulært vev på administrasjonsstedet, lokal pH, konsentrasjon (dosering) og formuleringen av legemidlet (tablett, kapsel, væske, krem, etc) kan påvirke evnen av stoffet for å komme inn i kroppen.

Legemiddeldistribusjon

Distribusjon er prosessen der medisiner distribueres gjennom hele kroppen. Fordelingen av et medikament i hele kroppen er avhengig av vanlige faktorer som blodstrøm, plasmaproteinbinding, lipidløselighet, blod-hjerne-barrieren og placentabarrieren. Andre faktorer inkluderer kapillær permeabilitet, forskjeller mellom blod/vev og distribusjonsvolum.

Blodstrømmen bærer medisiner til sine destinasjoner i kroppen. Når stoffet er i blodet, kan en del av det eksistere som gratis stoff, oppløst i plasmavann. Noe av stoffet vil bli reversibelt tatt opp av røde blodlegemer, og noe vil være reversibelt bundet til plasmaproteiner. For mange legemidler kan de bundne formene utgjøre 95-98 % av totalen. Dette er viktig fordi det er det frie stoffet som krysser cellemembraner og gir ønsket effekt. Det er også viktig fordi et proteinbundet legemiddel kan fungere som et reservoar som frigjør legemidlet sakte og dermed forlenger dets virkning. Med legemiddeldistribusjon er det viktig å vurdere både mengden fritt medikament som er lett tilgjengelig for vev, så vel som den potensielle legemiddelreserven som kan frigjøres over tid.

Stoffskifte

Når et legemiddel har blitt absorbert og distribuert i kroppen, vil det brytes ned av en prosess kjent som metabolisme. Nedbrytningen av et legemiddelmolekyl involverer vanligvis enzymer som er tilstede i leveren. Mange av produktene av enzymatisk nedbrytning, som kalles metabolitter, er mindre kjemisk aktive enn det opprinnelige molekylet. Metabolitter er vanligvis mer vannløselige enn foreldrestoffet og derfor lettere å skille ut i urinen.

Legemiddelutskillelse eller eliminering

Legemidler elimineres fra kroppen enten uendret eller som metabolitter. Det meste av utskillelsen skjer ved filtrering ved nyrene, hvor en del av stoffet gjennomgår reabsorpsjon tilbake i blodet, og resten skilles ut i urinen. Leveren skiller også ut biprodukter og avfall i gallen. Utskillelsesorganer eliminerer polare forbindelser mer effektivt enn stoffer med høy lipidløselighet. Lipidløselige legemidler elimineres dermed ikke lett før de metaboliseres til mer polare forbindelser.

Nyren er det viktigste organet for eliminering av legemidler og deres metabolitter. Stoffer som skilles ut i avføringen er hovedsakelig uabsorberte oralt inntatte legemidler eller metabolitter som skilles ut i gallen og ikke reabsorberes fra tarmkanalen. Utskillelse av legemidler i melk er viktig, ikke på grunn av de eliminerte mengdene, men fordi de utskilte legemidlene er potensielle kilder til uønskede farmakologiske effekter hos det ammende spedbarnet. Pulmonal utskillelse er viktig hovedsakelig for eliminering av anestetiske gasser og damper: av og til skilles små mengder av andre legemidler av metabolitter ut på denne måten.

Legemiddeleliminering følger førsteordens kinetikk. For å illustrere førsteordens kinetikk kan vi vurdere hva som ville skje hvis vi øyeblikkelig injiserte (med en IV) en person med et medikament, samler blodprøver til forskjellige tider og måler plasmakonsentrasjonene Cp av legemidlet. Vi kan se en jevn nedgang i konsentrasjonen når stoffet elimineres, som vist i figuren nedenfor.

Legemiddeldosering og konsentrasjon

på grunn av de farmakokinetiske fasene er ikke plasmakonsentrasjonen (Cp) av et legemiddel konstant. Ettersom et legemiddel absorberes, metaboliseres og elimineres, ser vi en begynnelse, en topp og en varighet av effekten. Plottet nedenfor viser effekten av flere doser gitt ved forskjellige tidsintervaller. Ved å bruke en graf som denne kan legen koordinere medikamentdoser med riktige tidsintervaller for å holde legemiddelkonsentrasjonene på sine optimale nivåer (mellom den blå og røde linjen, det terapeutiske vinduet)

Plott av plasmakonsentrasjon (Cp) på grunn av multiple doser av et hypotetisk medikament.

Hver dose var den samme mengde medikament administrert hver 8. time

Strukturell aktivitet

Affiniteten til et medikament for en spesifikk makromolekylær komponent i cellen og dens iboende aktivitet er nært knyttet til dens kjemiske struktur. Forholdet er ofte ganske strengt, og relativt små modifikasjoner i legemiddelmolekylet, spesielt slike subtile endringer som stereokjemi, kan resultere i store endringer i farmakologiske egenskaper. Utnyttelse av struktur-aktivitet-relasjoner har ved mange anledninger ført til syntese av verdifulle terapeutiske midler. Siden endringer i molekylær konfigurasjon trenger å endre alle handlinger og effekter av et medikament likt, er det noen ganger mulig å utvikle en kongener med et mer gunstig forhold mellom terapeutiske og toksiske effekter, økt selektivitet mellom forskjellige celler eller vev, eller mer akseptable sekundære egenskaper enn de av moderstoffet. I tillegg har effektive terapeutiske midler blitt utviklet ved å utvikle strukturelt beslektede konkurrerende antagonister av andre medikamenter eller av endogene substanser kjent for å være viktige i biokjemisk eller fysiologisk funksjon. Mindre endringer i strukturen kan også ha dype effekter på de farmakokinetiske egenskapene til legemidler.

Nøkkelfaktorer å vurdere i strukturen til et medikament er dets polaritet og molekylære form (stereokjemi).

Stereokjji

Enantemerisme kan produseres av sp³hybridiserte karbonatomer. Fordi fri rotasjon rundt det kirale karbonet ikke er mulig, kan to stabile former av molekylet eksistere. Et molekyl med to ikke-identiske asymmetriske sentre kan eksistere som (2²= 4) fire stereoisomerer. Interaksjon med biologiske reseptorer kan variere sterkt mellom to enantomerer, selv til det punktet uten binding. Det er mange eksempler blant legemiddelmolekyler hvor bare én isomer viser den ønskede farmakologien. Noen isomerer kan til og med forårsake bivirkninger eller helt andre effekter enn speilbildet.

Efedrin har to kirale sentre og fire isomerer:

Ulike isomerer kan brukes i forskjellige tilfeller avhengig av ønsket effekt. Klinisk brukes D(-) efedrin i stor grad som et anti-astmatiker og tidligere som et presseramin for å gjenopprette lavt blodtrykk som følge av traumer. L(+)-pseudo-efedrin brukes først og fremst som et neseavsvellende middel.

Hvis den biologiske reseptoren har minst tre bindingsseter, kan reseptoren lett differensiere enantomerer (se figurer nedenfor). R(-)isomeren har tre interaksjonspunkter og holdes i konformasjonen vist for å maksimere bindingsenergien, mens S(+)isomeren bare kan ha to interaksjonssteder.

Det skal bemerkes at strukturen til alfa- og beta-adrenerge reseptorer ikke er helt kjent. Vi bør heller ikke glemme at det også er enantioselektivitet med hensyn til farmakokinetikk, slik som absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse.

Polaritet

Et legemiddels affinitet for reseptoren bestemmes av typen og intensiteten til intermolekylære krefter mellom de funksjonelle gruppene som er tilstede i legemiddelmolekylet og aminosyrene i reseptorene (de fleste reseptorene er proteiner). Hydrogenbinding, dipol-dipol-interaksjoner, London Dispersion Forces, ione-dipol, etc., bidrar alle til å øke interaksjonene mellom medikament og reseptor og øke den fysiologiske responsen til medikamentet. Samtidig har tilstedeværelsen av polare grupper i stoffet en tendens til å øke vannløseligheten og redusere evnen til et stoff å trenge gjennom blod-hjerne-barrieren, mens ikke-polare grupper har en tendens til å øke lipid-løseligheten og permeabiliteten til blod-hjerne-barrieren.

Kilder

Ernstmeyer & Christman (rød.)Chippewa Valley Technical College. Hentet fraOpenrn.Chem Libretextsinnhold tilpasset underCC BY-NC-SA 3.0tillatelse

Absorpsjon. (2021, 8. februar). Hentet 6. april 2021 frahttps://chem.libretexts.org/@go/page/24201

Distribusjon. (2021, 8. februar). Helled 6. april 2021 frahttps://chem.libretexts.org/@go/page/24202

Metabolisme. (2021, 8. februar). Hot 6. april 2021 frahttps://chem.libretexts.org/@go/page/24203

Utskillelse. (2021, 8. februar). Hentet 6. april 2021 frahttps://chem.libretexts.org/@go/page/24204

Gareth Thomas. Grunnleggende om medisinsk kjemi. Wiley-Blackwell; 2003.

• Edward B. Walker (Weber State University)